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抗癌疫苗再獲突破 60%小鼠腫瘤可“完全清除”

來源:學術經緯

在今天最新出版的一期《科學》雜志上,來自麻省理工學院(MIT)的科學家們在抗癌領域做出了新的突破。他們開發出的一種“抗癌疫苗”,能夠極大提高CAR-T療法的療效,讓其能對實體腫瘤進行有效攻擊。MIT的官方新聞稿指出,在60%的小鼠中,腫瘤被“完全清除”!

CAR-T療法是最近興起的一種細胞療法。它的原理不難理解——研究人員們從患者的體內分離出“免疫T細胞”,在實驗室條件下進行基因改造,讓其能攻擊癌癥。隨后,經過大量擴增的改造T細胞會被輸回患者體內,治療癌癥。

目前,美國FDA已經批準了兩款CAR-T療法上市,它們也給癌癥治療帶來了新的突破。然而,目前這些療法只能治療血液癌癥。針對肺癌和乳腺癌這樣的實體腫瘤,CAR-T療法就顯得無能為力,療效甚微。

這是為什么呢?科學家們相信,這是因為實體腫瘤附近有一個“抑制免疫系統”的微環境。免疫T細胞一旦進入這個環境,就會“提不起精神”,無法攻擊腫瘤?;谶@一理論,這支來自MIT的科研團隊決定開發一款疫苗,讓T細胞提前進入“激活”狀態。這樣一來,CAR-T療法就有望“無視”腫瘤微環境的抑制,從而攻擊腫瘤細胞。

“我們假設說,如果能夠在淋巴結中就激活這些T細胞,它們就會具有更強大的功能,從而在腫瘤位置抵抗‘抑制’?!北狙芯康呢撠熑薉arrell J. Irvine教授說道。

這款抗癌疫苗的設計示意圖(圖片來源:參考資料[1])

為了實現這一目標,研究人員們對這款疫苗進行了精心的設計。它的一端是能夠激活CAR-T細胞的抗原,另一端則是一條長長的“尾巴”,由脂類分子組成。在這條尾巴的幫助下,這種疫苗能夠與血液中的白蛋白(albumin)結合。在人體內,白蛋白會順著血管游遍全身。這種新型的疫苗也會“搭便車”,并在進入淋巴結后發揮功效,激活CAR-T細胞。

在小鼠實驗中,這種疫苗的效果堪稱“神奇”。首先,研究人員們只給小鼠注射了5萬個CAR-T細胞,而沒有輔以疫苗。如預期一樣,小鼠的血液里幾乎檢測不到這些細胞的存在。

隨后,研究人員們給小鼠使用了2次抗癌疫苗,一次是在CAR-T細胞輸注后的第二天,另一次則是在一周后。在這批小鼠里,CAR-T細胞出現了快速激活與擴增!研究人員們發現,在2周后,小鼠體內的所有T細胞中,CAR-T細胞最多可占65%!

抗癌疫苗極大提高了CAR-T療法的效果。在最高劑量組(綠色),腫瘤體積顯著縮?。▓D片來源:參考資料[1])

快速擴增的大量CAR-T細胞就好像一支浩浩蕩蕩的抗癌大軍,在許多小鼠體內將腫瘤“清除得干干凈凈”(complete elimination)。更可喜的是,這些腫瘤涵蓋了多種不同的類型,包括膠質母細胞瘤、乳腺癌、以及黑色素瘤。據分析,抗癌疫苗與CAR-T療法的組合,能在60%的小鼠中清除腫瘤。而如果只是用CAR-T療法,就沒有這樣的效果。

“通過添加疫苗,原先沒有療效的CAR-T療法能得到擴增,在超過一半的動物體內帶來完全緩解!”Irvine教授介紹道。

值得一提的是,就像普通疫苗能帶來長久的免疫力那樣,抗癌疫苗也能帶來長久的抗癌免疫!在治療的2個多月后,研究人員們重新將相同的癌細胞注射到小鼠體內,觀察小鼠是否會對此作出反應。令人欣喜的是,這些癌細胞很快被免疫系統清除,表明這些小鼠對同樣的癌細胞已經有了抵抗力。

治療之后,即便重新注入相同的癌細胞(黑色箭頭)和有些許不同的其他癌細胞(紅色箭頭),小鼠依舊能夠全部存活(圖片來源:參考資料[1])

又過了50天,研究人員們再次給這些小鼠注射了另一批癌細胞。這些癌細胞與最初的癌細胞非常接近,但有著微妙的不同,且沒有CAR-T療法所設計靶向的抗原。沒想到,小鼠依舊把新型的癌細胞消滅得干干凈凈。研究人員們推測,這可能是因為在之前的抗癌過程中,T細胞對另一些腫瘤蛋白產生了記憶,從而產生了一批全新的抗癌衛士。

“如果我們在看似‘治愈’的小鼠體內重新引入腫瘤細胞,小鼠也會把它們全部清除,” Irvine教授補充道:“這個發現令人激動。如果CAR-T細胞只針對一種抗原,那么腫瘤只要發生突變,就會逃脫免疫系統的攻擊。為了取得成功,T細胞必須能夠攻擊許多不同的抗原。如果這種療法能讓全新的T細胞發生‘致敏’,那么腫瘤的免疫逃逸就更難發生?!?/span>

需要注意的是,這項研究目前的數據大多來自小鼠,因此在人類患者中的療效依然有待觀望。不過研究人員們也指出,在體外實驗里,人類CAR-T細胞同樣可以被激活,表明這一策略有望應用于人類病患。研究人員們已經將這一技術許可給了一家生物技術公司,以求快速開展臨床試驗。

“我期待這一技術能在接下來的1-2年里在患者身上測試?!?Irvine教授說道。

參考資料:

[1] Leyuan Ma et al., (2019), Enhanced CAR–T cell activity against solid tumors by vaccine boosting through the chimeric receptor, Science, DOI: 10.1126/science.aav8692

[2] New vaccine strategy boosts T-cell therapy, Retrieved July 11, 2019, from http://news.mit.edu/2019/car-t-cell-therapy-cancer-0711

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